Paolo Nespoli è nato a Milano il 6 aprile 1957. Ottiene un Bachelor of Science in Aerospace Engineering nel 1988 dalla Polytechnic University of New York (USA) e, nel 1989 riceve, sempre dalla stessa università, un Master of Science in Aeronautics and Astronautics. L'Università degli Studi di Firenze gli riconosce, nel 1990, una Laurea in Ingegneria Meccanica. Entrato nell'Esercito Italiano nel 1977, diventa sottufficiale istruttore di paracadutismo presso la Scuola Militare di Paracadutismo di Pisa. Nel 1980 passa al 9° Battaglione d'Assalto "Col Moschin" di Livorno dove si qualifica come Incursore. Dal 1982 al 1984 è inviato a Beirut, in Libano, con il Contingente Italiano della Forza Multinazionale di Pace. Rientrato in Italia, diventa ufficiale e rimane a disposizione del Comando Battaglione Incursori. Nel 1991 è assunto dal Centro Astronauti dell'Agenzia Spaziale Europea a Colonia in Germania. Come ingegnere addetto all'addestramento degli astronauti, contribuisce alla preparazione e alla realizzazione dell'addestramento di base degli astronauti europei e organizza e gestisce le loro attività addestrative di mantenimento. Inoltre, è responsabile della preparazione dell'Astronaut Training Database, un sistema computerizzato di pianificazione e gestione dell'addestramento degli astronauti. Nel 1995 è operativo presso il centro ESTEC dell'ESA a Noordwijk in Olanda, dove, nell'ambito del progetto EUROMIR. Nel luglio 1998 è selezionato come astronauta dall'Agenzia Spaziale Italiana, successivamente viene integrato nel Corpo Astronauti Europeo dell'ESA (EAC). Nell'agosto 1998 è distaccato presso il Johnson Space Center a Houston, nel Texas, dove è inserito nella XVIIª classe di astronauti NASA. Nel 2000, ottiene le qualifiche di Specialista di Missione (ovvero Ingegnere di Bordo) della navetta Space Shuttle e Operatore della Stazione Spaziale Internazionale. Nel 2001 ottiene la qualifica di operatore del braccio meccanico dello Space Shuttle e, nel 2003, completa con successo il corso avanzato per attività extraveicolari. Nel giugno 2006 Nespoli è assegnato all'equipaggio della missione Space Shuttle STS-120, missione dedicata alla costruzione della Stazione Spaziale Internazionale ISS. Uno dei maggiori obiettivi della missione è l'installazione del Nodo 2, un modulo pressurizzato costruito in Italia, che consentirà l'espansione della ISS. Un altro obiettivo importante è il trasferimento di uno dei quattro gruppi di pannelli solari che forniscono energia alla stazione. La missione STS-120 si è svolta con pieno successo tra il 23 ottobre e il 7 novembre 2007. A novembre 2008, Nespoli è stato assegnato alla missione di lunga durata Magisstra, per cui ha seguito un addestramento di oltre due anni tra Russia e Stati Uniti. Al suo secondo soggiorno sulla Stazione Spaziale Internazionale dopo Esperia del 2007, Nespoli ha trascorso più di cinque mesi a bordo della ISS, svolgendo, oltre alle numerose attività di routine, anche esperimenti di natura tecnico-scientifica, diffondendo via Twitter le sensazionali foto della Terra - scattate da 400Km di distanza e viaggiando a circa 28.000 Km orari -, dividendo lo spazio, seppur ragionevolmente ampio, della ISS, con gli altri membri dell'equipaggio ed incontrandosi per la prima volta nello spazio con un altro astronauta ESA di nazionalità italiana, Roberto Vittori. Partito dal cosmodromo di Baikonour il 15 dicembre 2010 con la navetta russa Soyuz insieme all'astronauta statunitense Catherine Coleman ed al cosmonauta russo Dmitry Kondratyev, Nespoli ha fatto rientro a Terra con loro nelle prime ore del mattino del 24 maggio 2011, con un soffice atterraggio della capsula Soyuz nelle steppe del Kazakistan, come previsto. Nel 2017 Nespoli, all’età di 60 anni, è partito per la sua terza missione, sempre a bordo di una Sojuz, diretta alla Stazione Spaziale Internazionale. E’ rimasto in orbita per 4 mesi e mezzo. Nel 2018 si è ritirato dal Corpo Astronauti, dopo aver trascorso 313 giorni in orbita nel corso delle sue tre missioni.